韦格纳肉芽肿

流行病学：Wegner肉芽肿属于非常见病，且易误诊，其流行病学还不十分清楚。据估计美国Wegner肉芽肿的发病率接近3×10^-5。来自英国的四项研究显示该病的年发病率为0.5×10^-6～8.5×10^-6。Wegner肉芽肿的累计发病率有增高趋势，但另一方面也表明人们对此病的认识有所提高以及诊断试验方法有所进展。

    Wegner肉芽肿多呈散发性，无任何固定的时间聚集性或遗传模式。Raynauld等发现症状的出现有季节性变化，高峰在春季，低谷在夏季。支持本病有遗传倾向性的资料很少。美国国立卫生研究院(NIH)对158例Wegner肉芽肿患者的研究显示其平均年龄在41岁(范围9～78岁)，包括儿童和成年Wegner肉芽肿患者，其中15%的患者在20岁前发病。高发年龄40～50岁，男∶女比例为2∶1。儿童的发病情况与成人相似，但儿童的软骨结构更易受到损伤。儿童的鼻畸形发生率是成人的2倍，声门下狭窄是成人的5倍。Cotch等进行的回顾性研究发现3%的Wegner肉芽肿住院患者小于20岁，74%超过45岁，估计每10年死于Wegner肉芽肿的人数大约为2240人。

病因：虽然关于Wegner肉芽肿的病因学和免疫学已有大量的研究资料，但许多详细环节还不清楚。长期以来人们怀疑感染因素是引起Wegner肉芽肿的病因。在寻找病因时人们使用了多种有效的新技术，但前景并不乐观。有人推测此病的病因可能与病毒感染有关。然而分子生物学和血清学方面并未发现有病毒感染的证据。有证据表明普通的感染也可使Wegner肉芽肿复发，但这一效应属非特异性，与疾病的原发病因无关。

    自从发现抗中性粒细胞胞浆自身抗体(antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)与Wegner肉芽肿之间有相关性后，人们对Wegner肉芽肿发病机制的研究兴趣明显增加。虽然没有直接证据表明ANCA可引起Wegner肉芽肿，但间接的证据越来越多。目前，缺乏切实可行的Wegner肉芽肿动物模型已成为研究其发病机制的主要障碍。

发病机制：研究表明Wegner肉芽肿可能是一种由T细胞介导的异常的超敏反应，涉及1种或多种不同的免疫病理过程。其发病机制主要包括：①免疫复合物介导的损伤；②抗内皮细胞抗体介导的损伤；③细胞介导的损伤；④抗溶酶体抗体介导的损伤。这4种机制在某种程度上都可能发生在Wegner肉芽肿中。

    血管壁上具有免疫球蛋白和补体，这为免疫复合物在原发性血管炎的发病过程中起一定作用提供了间接的证据。免疫复合物形成并结合于内皮细胞可以启动补体级联反应，释放炎症介质。血管壁坏死是免疫复合物损伤常见的组织学改变，这可通过核碎片(如白细胞破碎)和外渗的红细胞加以识别。然而伴随这种血管损伤的白细胞破碎形式并不是免疫复合物介导的疾病所特有的。

    抗内皮细胞抗体、抗胶原和基质蛋白抗体可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用损伤血管。因为低于20%的Wegner肉芽肿患者具有抗内皮细胞抗体，所以这种损伤类型可能并不是引起原发性疾病过程的关键环节。

    细胞介导的损伤可导致形成富含T细胞和巨噬细胞的肉芽肿，这可能是原发性血管炎不常见的机制。细胞介导的损伤通常发生于血管移植的同种异体排斥反应、巨细胞动脉炎和Takayasu动脉炎中。在Wegner肉芽肿中，细胞介导的发病过程在软组织损伤中的作用可能比在血管损伤中的作用大。

    继发性血管炎是指由其他疾病引起的血管炎。感染性疾病是继发性血管炎最常见的病因。多种感染因素可损伤血管组织，包括人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)、疱疹病毒家族、螺旋体、立克次体、支原体和乙肝病毒。继发性血管炎的发病机制根据不同的病因而与原发性血管炎有所不同。例如感染性血管炎的组织损伤，通常是由微生物侵袭内皮细胞所引起的，继而启动中性粒细胞的趋化反应，产生免疫复合物。

临床表现：

    1.眼科表现  8%～16% Wegner肉芽肿患者以眼部表现为首发症状，28%～87%的患者最终均累及眼部。Wegner肉芽肿的眼部及附属器的临床表现多由局部血管炎、血管血栓形成、出血、肉芽肿性炎症、慢性炎症或缺血所造成。眼前段或眼后段的任何组织都可受累，泪腺系统、眼周和眼眶组织也可被累及。这些组织可单独受累，也可以任何组合方式受累。眼眶可以是炎症的原发靶器官，也可以继发于鼻旁窦和鼻咽疾病。

    眼部表现包括严重的眼眶假瘤、眼眶脓肿、蜂窝织炎或者鼻泪管阻塞，其中眼眶炎症伴眼球突出是Wegner肉芽肿最常见的眼部表现。结膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎和角膜炎比较常见，也可见缺血性视神经病变、视网膜动脉阻塞、葡萄膜炎、视网膜缺血等病变。

    坏死性巩膜炎和周边溃疡性角膜炎是Wegner肉芽肿的恶性程度最高的临床表现，两者可导致眼穿孔而致盲，甚至丧失眼球，患者数占Wegner肉芽肿的12%～13%。在早期的体格检查中，Wegner肉芽肿患者均可出现巩膜炎，巩膜炎常与全身症状相平行，可能是全身性疾病恶化的早期表现。周边溃疡性角膜炎较常见，常为双侧性的。多由角巩膜缘的浸润开始，进而导致上皮和基质的坏死和溃疡。溃疡可向中央和周围发展。Wegner肉芽肿的巩膜外层炎比巩膜炎少见。巩膜外层炎可分为单纯型或结节型，常易复发。可以是患者就诊的首发症状。

    眼眶假瘤或眼眶炎症伴眼球突出者较常见。22%的Wegner肉芽肿患者具有该种临床表现，有眼部症状的Wegner肉芽肿患者中45%具有此种症状。此类患者中50%的眼眶活检显示典型的肉芽肿炎症、组织坏死和血管炎。

    大约8%的Wegner肉芽肿患者视力丧失。视力丧失通常是双侧性的，这是由Wegner肉芽肿的全身性病变所决定，但双眼的受累情况常不对称。视力下降的机制很多，包括血管闭塞、黄斑水肿、眼神经感觉组织的炎症性破坏和结构性组织的破坏。Wegner肉芽肿的常见眼部表现(表1)。

    2.全身表现  常表现有上呼吸道症状，如咳嗽、咯血或肺部空洞形成；血管炎症表现为慢性动脉炎、急性动脉炎、小动脉炎和毛细血管炎；皮肤出现皮疹、出血或坏死；胃肠道发生血管炎而出血；体重下降，全身不适和发热较常见，部分患者可死于坏死性肾小球性肾炎。

鉴别诊断：需要与Wegner肉芽肿相鉴别的疾病比较多，包括感染、炎症性改变、肿瘤、结缔组织疾病以及其他形式的血管炎。Wegner肉芽肿的多数眼科表现都具有非特异性。诊断明确的患者通常有周边性角膜溃疡、坏死性巩膜炎或炎症性眼眶疾病。需要与Wegner肉芽肿相鉴别的疾病，随着受累组织的不同而有所变化。鉴别诊断也要根据不同情况而有异。

    1.与其他眼部疾病相鉴别  应注意因感染引起的周边角膜溃疡、角结膜干燥症、巩膜炎、眼眶炎症、眼眶假瘤、Tolosa-Hunt综合征、眼部结核、眼眶肿瘤、颞动脉炎、慢性葡萄膜炎、脉络膜肉芽肿、视神经炎、脉络膜视网膜炎、黄斑水肿或视网膜血管阻塞等眼部病变相鉴别。

    2.类风湿性血管炎  类风湿性血管炎和Wegner肉芽肿有许多相似的临床和组织病理学表现，尤其是当类风湿性关节炎并发血管炎时。类风湿性血管炎可引起可触及的紫癜以及皮肤和指(趾)的坏死。它也经常引起全身性症状，如发热和白细胞增多。小血管呈现血管炎的白细胞破碎表现。类风湿性血管炎患者易患巩膜炎、周边性角膜溃疡和皮肤结节等关节外并发症。诊断类风湿性关节炎，需要有典型的关节改变和IgM类风湿因子的显著升高。类风湿性血管炎患者通常血清补体水平较低，而Wegner肉芽肿患者的血清补体水平正常。约20%的类风湿性关节炎患者可出现pANCA模式，而在类风湿性血管炎患者中，此模式出现的几率更高。

    3.免疫复合物介导的血管炎  循环性免疫复合物是可溶性的抗原抗体凝聚物。这些大分子复合物可固定补体，并结合于细胞受体。免疫复合物可包含外源性抗原(如血清病)或自身抗原(如系统性红斑狼疮)。循环免疫复合物易沉积在肾小球或血管壁上，从而引起肾小球肾炎和血管炎。肾脏和小血管疾病的同时联合出现通常会提高Wegner肉芽肿的发病几率。对免疫复合物介导的疾病的皮肤病损处进行活检多呈现白细胞破碎的血管炎表现，主要病理改变为静脉炎。红细胞外渗较常见。直接免疫荧光显示在血管壁表面的颗粒状模式中存在IgG，IgM和补体。在破坏的血管周围可看到致密的纤维素沉积。免疫球蛋白沉积多出现在白细胞破裂性血管炎的早期。Wegner肉芽肿的皮肤免疫病理学研究通常为阴性。

    4.多发性软骨炎  多发性软骨炎是一种易复发的上呼吸道炎症性疾病，可累及喉、气管、支气管、关节、耳、鼻和巩膜。目前对于多发性软骨炎还没有特异的实验室方法。受累软骨组织的活检多呈现非特异性的炎症反应和软骨结构的破坏。患者可出现抗核抗体，但无ANCA阳性。

    5.Wegner肉芽肿还应与下述疾病相鉴别  结节性多动脉炎、显微镜下多动脉炎、血管中心性T细胞淋巴瘤和淋巴瘤样肉芽肿、亚急性接合菌病、特发性白细胞破碎性血管炎和继发性血管炎。

治疗：Wegner肉芽肿的病程长短取决于疾病的严重程度和治疗情况。初始，Wegner肉芽肿被视为一种进展迅速的致死性疾病。引起死亡的原因通常为肾功能衰竭或继发性感染。糖皮质激素和细胞毒药物能改善Wegner肉芽肿的预后，但同时也会引起严重的毒性和免疫抑制性副作用。糖皮质激素对Wegner肉芽肿的自然病程具有显著影响，但对生存率的影响却不大，病变已累及全身的患者多数无法完全恢复。单纯口服糖皮质激素并不能完全控制Wegner肉芽肿的严重眼部炎症。联合使用环磷酰胺可明显降低其死亡率，提高其生存率。但是细胞毒药物对于进展期肾功能不全者则效果不良。

    1.标准治疗方案  Wegner肉芽肿的标准治疗方案为每天口服环磷酰胺和糖皮质激素。口服环磷酰胺的剂量从2mg/(kg·d)开始，但在出现危及生命的并发症时，剂量可提高到3～5mg/(kg·d)。糖皮质激素多以大剂量开始，通常超过每天1mg/kg，临床症状改善后，可逐渐减量。大剂量静脉内注射环磷酰胺(脉冲疗法)也可控制严重的或危及生命的Wegner肉芽肿，但此药的应用因其高复发率和药物相关的并发症受到限制。糖皮质激素药物的减量方案有几种，但都不十分理想。有人推荐隔天服药，可持续数月，直到停药。应用环磷酰胺治疗通常持续时间更长，应至少持续到临床症状缓解1年后。在大剂量应用和缓慢减量期间均应密切注意外周血白细胞的数量改变，根据具体情况可作相应的剂量调整。对复发的处理，应根据复发的严重程度以及免疫抑制的程度因人而异。严重的复发通常需要使用诱导疗法。使用大剂量的药物进行治疗，可能会对肾脏、上呼吸道和耳产生永久性损伤。

    2.并发症的治疗  当使用药物治疗Wegner肉芽肿时，它们的副作用常难以与原发病区分，治疗中出现慢性免疫抑制的并发症已经成为开发新药的推动力，而且也是检验其治疗效果的指标。

    环磷酰胺通过使DNA烷基化，干扰细胞分裂，从而造成B细胞和T细胞绝对数量的下降。B细胞的损伤比T细胞大，对于自身免疫性疾病患者来说，环磷酰胺既可降低血液中免疫球蛋白的浓度，又可降低自身抗体的效价。口服环磷酰胺吸收良好，在24h内可达到完全吸收。环磷酰胺的代谢物丙烯醛可引起常见的副作用出血性膀胱炎，也是引起远期并发症膀胱纤维化和膀胱肿瘤的主要原因。使用环磷酰胺后应大量饮水，以稀释膀胱中的丙烯醛，降低发生并发症的危险性。磷酸巯基乙醇钠可与静脉注射环磷酰胺同时使用，以降低环磷酰胺的膀胱毒性。环磷酰胺可引起剂量依赖性的造血抑制。白细胞降低是骨髓抑制的最常见体征。当白细胞总数低于3.5×10⁹/L时，就应调整其剂量。长期使用环磷酰胺者发生泌尿系统肿瘤的相对危险度比同龄人群高33倍，患淋巴瘤的危险度增加11倍。同时使用糖皮质激素和环磷酰胺的患者，近半数将因严重感染而住院。起初使用环磷酰胺和泼尼松有效的患者，将有50%在停止治疗后5年内复发。

    3.其他疗法  关于其他细胞毒药物对Wegner肉芽肿疗效方面的资料还比较少。氨甲喋呤是二氢叶酸还原酶的可逆性抑制剂以及DNA合成的强烈抑制剂。少数资料支持氨甲喋呤可替代环磷酰胺，且较少引起严重的副作用。

    环孢霉素治疗效果的维持需要无限期地使用。环孢霉素的作用主要局限于T辅助细胞。它可阻断细胞介导的反应，而不杀伤效应性淋巴细胞，通过抑制IL-2的产生而实现。IL-2是一种生长因子，可促进抗原激活淋巴细胞的增殖。环孢霉素的缺点是有肾脏副作用，尤其对肾功不全的患者。使用时应监测环孢霉素在血清中的水平，并检测肌酐清除率，以调整剂量，降低肾毒性。

    4.抗微生物治疗  1975年DeRemmee等报道过1例女性Wegner肉芽肿患者在使用三甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲异恶唑(TMP-SMX)治疗泌尿道感染时，其呼吸和肾脏功能在临床上均有所改善。由于这一发现，DeRemmee等在后来的几十年里，在某些Wegner肉芽肿患者中使用了此药。其结论是TMP-SMX仅对某些患者有效。

    Stegemen等进行的前瞻性、随机、安慰剂对照试验证实，TMP-SMX对缓解期患者具有降低复发率的效应。治疗组中82%的患者其缓解期可持续2年，而对照组仅占60%，具有统计学意义。目前仍无研究显示当疾病主要累及眼或眼眶时TMP-SMX的治疗效果。

    长期使用TMP-SMX的副作用也较常见，但通常较温和，有自限性。最严重的副作用是间质性肾炎和血液毒性。长期使用后血清肌酐清除率提高，但通常是可逆的。随机临床试验显示，约20%的患者因副作用而停用TMP-SMX。

    目前TMP-SMX治疗Wegner肉芽肿的有效机制还不清楚，可能与降低感染而发挥其保护作用有关。动物研究表明TMP-SMX有特异性的抗炎作用，其机制可能是由干扰特异氧离子自由基形成所介导。